EXPRES: Stress Exogènes/Endogènes et Réponses Pathologiques dans les Maladies Hépato-gastro-intestinales

Entête EXPRES fr

 

Responsables: Anne Corlu (DR CNRS) & Bernard Fromenty (DR INSERM)

 

L’intestin et le foie sont des organes essentiels pour l’absorption et le métabolisme des nutriments, dont l’excès peut induire une obésité et des pathologies associées telles que les maladies hépatiques stéatosiques non alcooliques (NAFLD). De plus, le foie peut être exposé à de nombreux xénobiotiques toxiques ainsi qu’à des médiateurs pro-inflammatoires libérés par le tractus gastro-intestinal. Bien que ces tissus soient capables de mettre en place des mécanismes de défense et de réparation afin d’éviter (ou de limiter) les conséquences néfastes de ces facteurs de stress, ces réponses adaptatives peuvent être altérées chez certains individus, favorisant ainsi l’apparition de différentes pathologies telles que les maladies inflammatoires de l’intestin, le cancer colorectal, la NAFLD (incluant la fibrose extensive et la cirrhose) et le carcinome hépatocellulaire.

Dans ce contexte, les objectifs de notre équipe sont d’améliorer la compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans:

i) les dommages cellulaires et tissulaires induits par différents facteurs de stress endogènes et exogènes, y compris les infections et la septicémie, la surcharge lipidique, la chirurgie, l’hypoxie et les xénobiotiques,

ii) les défenses cellulaires et la réparation tissulaire visant à limiter les agressions hépatiques et intestinales induites par ces facteurs de stress et,

iii) la survenue de différentes réponses pathologiques (e.g. inflammation, fibrose et cancérogenèse) qui peuvent être secondaires à une perturbation des défenses cellulaires et de la réparation tissulaire. Dans certaines investigations, nous allons également étudier l’impact de l’obésité et/ou des NAFLD sur la réponse au stress et la progression des pathologies d’intérêt.

Ces différents objectifs sont inclus dans trois grands thèmes de recherche:

1) hépatotoxicité des xénobiotiques dans un contexte de foie normal ou stéatosique;

2) réponse au stress inflammatoire et conséquences physiopathologiques;

3) plasticité des cellules dans la régénération hépatique, la fibrose et le cancer.

Pour chacun de ces thèmes de recherche, l’équipe utilisera de nouvelles approches expérimentales complétées par des investigations cliniques. Ces trois thèmes scientifiques sont interconnectés, en particulier en ce qui concerne les défenses cellulaires, la réparation tissulaire, l’inflammation et les dysfonctions mitochondriales. Nous espérons que notre projet fournira de nouveaux paradigmes qui permettront de comprendre la physiopathologie de plusieurs maladies hépato-gastro-intestinales importantes et de trouver des médicaments efficaces et non toxiques pour leur traitement. Nous espérons également que nos investigations permettront de trouver de nouvelles stratégies afin de stimuler la régénération hépatique sans induire des effets délétères qui pourraient favoriser la fibrose ou la cancérogenèse

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Principales publications

  1. Nesseler N, Launey Y, Aninat C, White J, Corlu A, Mallédant Y, Seguin P. Liver dysfunction is associated with long term mortality in septic shock. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2015 (in press). [IF 2014: 12.99]
  1. Gicquel T, Robert S, Loyer P, Victoni T, Bodin A, Ribault C, Gleonnec F, Couillin I, Boichot E, Lagente V. IL-1β production is dependent of the activation of purinergic receptors and NLRP3 pathway in human macrophages. FASEB J. 2015 (in press). [IF 2014: 5.04]
  1. Bouguen G, Langlois A, Djouina M, Branche J, Koriche D, Dewaeles E, Mongy A, Auwerx J, Colombel JF, Desreumaux P, Dubuquoy L, Bertin B. Intestinal steroidogenesis controls PPARγ expression in the colon and is impaired during ulcerative colitis. Gut 2015; 64: 901-10. [IF 2014: 14.66]
  1. Dubois-Pot-Schneider H, Fekir K, Coulouarn C, Glaise D, Aninat C, Jarnouen K, Le Guével R, Kubo T, Ishida S, Morel F, Corlu A. Inflammatory cytokines promote the retrodifferentiation of tumor-derived hepatocyte-like cells to progenitor cells. Hepatology 2014; 60: 2077-90. [IF 2014: 11.05]
  1. Anthérieu S, Bachour-El Azzi P, Dumont J, Abdel-Razzak Z, Guguen-Guillouzo C, Fromenty B, Robin MA, Guillouzo A. Oxidative stress plays a major role in chlorpromazine-induced cholestasis in human HepaRG cells. Hepatology 2013; 57: 1518-29. [IF 2014: 11.05]

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